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大学院生募集中

現在大学院生募集中です。興味のある方は (質問、コメントを送る)からのメールをお待ちします。Zoom等による面談も対応可能です。(返信先のMail addressはお間違えのないようにお願いいたします)

大学院募集要項(外部:医学研究科HP内)

出願期間は 2019年7月16日(火)~2019年7月19日(金)午後5時までです。

試験は8月27日(火)の予定です。

*2021年度から募集人員の変更(増員)を予定しています。認定された場合には2021年2月に追加募集が行われます。

Willis輪の形成とその異常

Willis輪とは

Willis輪は、脳底部において、椎骨動脈と内頚動脈の枝が連絡して形成される輪状ないし六角形の動脈吻合物で、脳への血液供給を担う。それは、1本の前交通動脈(Acom)と、左右の前大脳動脈(ACA)、内頸動脈(ICA)、後交通動脈(Pcom)、後大脳動脈(PCA)の5種類の動脈から構成される。Willis輪は、脳血流を安定させ、一定に保つ側副血行路としての作用があり、脳血管の閉塞や狭窄において血流の代償的メカニズムとして役立つとされている。また、血流よりも血圧の安定化に重要という説もある1-3。その形態は多様であり、完全な輪状を成す個体は、ヒト成人では約5-28%といわれている。また、ヒト成人では、特にAcom(5~32 %)やPcom(23~81 %)、前大脳動脈のA1領域(1~16 %)、後大脳動脈のP1領域(7~29 %)に低形成・無形成が生じやすいとされているが、報告によりばらつきがみられる4。それらは脳梗塞などの脳血流障害の重症度や予後を左右する1.2

図1 主要脳血管の発生の3段階

Willis輪ができるまで

Pagetは脳内の血管系の形成について7段階にわけ詳細かつ精確に記述しており、現在まで多くの教科書、論文で引用されている5.6

脳血流は、Carnegie stage(CS)13 (受精後約30日)ころまでは、背側大動脈から分岐する内頚動脈(ICA)と,脳幹部に沿って網状に伸びるlongitudinal neural artery (INA)からなる。INAは脳幹の左右に分布する血管で、網状に分岐、融合を繰り返している。内頚動脈はCS11~13(受精後約25-30日)に発達がみられる。内頚動脈とINA間には、血管吻合(segmental artery)が複数みられる(図1A; 三叉神経動脈(tga), 舌下神経動脈(hga),前環椎動(paa))。

CS14(受精後約33日)に後交通動脈が形成され、左右のINAが次第に融合し脳底動脈(BA)を形成し始めると、これらsegmental arteryは消退する。このようにsegmental arteryは、発生途中の4-8日間限定でみられ、比較的太い三叉神経動脈もCS17(受精後約43日)ころには消退する。これらsegmental arteryの遺残は、成人でもみられることがあり、脳外科領域の手術時に問題になることがある。

CS16(受精後約40日)ころに椎骨脳底動脈(VA+BA)は完成する。CS17には前大脳動脈・中大脳動脈(MCA)・後大脳動脈(PCA)の大脳動脈の発達が顕在化する。胚子期では、加えて前後の脈絡叢動脈(acha, pcha)の発達が目立つのが特徴である。これは、脈絡叢が胎児期中盤から大脳の栄養供給など機能的に重要な役割を果たすことと関係がある(図1B)。成人のWillis輪のvariationのうち胎児型(fetal type)と呼ばれるもの(後大脳動脈のP1領域の途絶)は、図1Bの時期のものを想定して命名されている。大脳半球後部、中脳、後脳,の血流供給は、内頚動脈由来の後交通動脈を介しての血流が胚子期初期から中期の一定期間こそ役割の多くを担うが、次第に椎骨脳底動脈系(VA.BA)の血流が優位となる。この傾向は、発生が進み大脳の発達が著明になるにつれて、内頚動脈由来の多くの血流が前大脳動脈, 中大脳動脈領域の大脳に割り当てられることと関係がある(図1C)。後大脳動脈の発達とともに後交通動脈、前後の脈絡叢動脈,は退縮する。

CS20~21(受精後約52-54日)に前交通動脈を介して左右の前大脳動脈が吻合することでWillis輪が完成するとPagetは述べている5.6。本邦の標本を用いた我々の検討ではWillis輪の完成はCS22-23頃(受精後55-60日)と、Pagetの報告よりも若干遅かった8。人種による差かもしれないが、理由は不明である。

胚子期末(CS23,受精後60日ころ)の特徴

図2 胚子期末のWillis輪

胚子期末の完成直後のWillis輪は成人と比較すると以下のような特徴がある(図2)8

1) Willis輪は平面上になく、階段状である。また、後部の脳底動脈-後交通動脈との接続領域にはヘアピン状の大きな屈曲がみられる。これは、胚子期の脳胞の中脳上方の強い頭屈(cephalic flexure)や間脳の腹側の形状に沿うためである(図2B)。

2) 強い屈曲部は太く、多くの血管が出る。胚子期末では、大脳の前半部に比べて、中脳、後脳、大脳半球後部の血管は再構成の途上であると考えられる5.6(図2C)。

3)内頚動脈は蛇行している。また、後交通動脈の分岐点と中大脳動脈とは、成人と比較して離れている。

4)後交通動脈は成人と比較して長い。

5) 椎骨脳底動脈は2本の網状に走るINAが癒合し形成されるため、太さが一様でなくしばしば蛇行する。窓形成(Fenestration)や脳底動脈の重複等もみられることがある。

図3 Willis輪前方領域(前交通動脈、前大脳動脈)にみられたvariationの自験例8 数字は、出現した例数を示す。

胚子期末のWillis輪の個体差(variation)

Willis輪の個体差は基本的には成人のそれと同様の部位にみられる。

自験例20例のうちVariationは17例にみられ内訳は—前方部のみ10例(前交通動脈、前大脳動脈), 後方部のみ1例(後交通動脈)、前方と後方の合併6例である。後方部のvariationは、すべて一方の後交通動脈の径が細い例(hypogenesis)であった。

前交通動脈、前大脳動脈のvariationの例、頻度は図3の通りで、成人、胎児、新生児、幼児9-13でみられるvariationの内訳、頻度と概ね同じであった。前交通動脈の重複は胎児期には優位であると報告される14.叢状の前交通動脈は胚子期のWillis輪完成前には多くみられることから成人のそれは残存であると考えられる6。正中前大脳動脈(Median ACA)は、脳梁等への血液供給を担い、通常は血管再構成によりのちに消失する脳梁中間動脈である。胎児・新生児では64%にみられるが成人でも(3.2~22.0%)に残存する14,15。前大脳動脈の低形成のため、代償的に正中前大脳動脈が発達する可能性が考えられている。前交通動脈領域にみられた窓形成(fenestration), 叢状、正中前大脳動脈は、同領域における脳動脈瘤に関与する可能性がある。

後方部を構成する血管(脳底動脈,後大脳動脈、P1領域)やそこから分岐する血管は太く、後交通動脈はそれと同等かやや細いとされている16。自験例では、後方部のvariationは、いずれも一方の後交通動脈の径が細い例であった。

図4 Willis輪前方領域のvariation

胎児期から出生まで

Willis輪の血管径は胎児期前半までは、部位による差は顕著ではないが、4ヶ月頃から差が出てくるとされ、後交通動脈はP1に比べ細くなる17,18。この現象は、上述したように中脳、後脳や後大脳動脈などの後部大脳半球の血流供給が、次第に椎骨脳底動脈系の血流に優位に依存することと関係する。

一方で、P1の血流のない胎児型のvariationは4ヶ月以降にみられ始め、出生時には20%程度にみられると言われる9,12,13,19

まとめ

胚子期の脳血管の走行は、脳の成長に伴う需要に応じて、分岐、融合を繰り返す叢状の血流から再構成し確立した血管に変わっていく。このことがvariation,異常例、動脈瘤を生む遡上となっている。Willis輪についていえば、前方部の領域(前後交通動脈、前大脳動脈)は胚子期にすでに多様性がみられ、それが成人期に及んでいる可能性は十分に考えられる。一方、後方部におけるP1の途絶は、胚子期には見当たらず胎児期中期ころからの変化と考えられる。後交通動脈は、胚子標本の一部で低形成がみられる。一方で加齢とともに後交通動脈の狭小化、閉塞をきたすデータも報告されており、先天的なもの(hypogenesis),後天的なもの(萎縮等の退行性変化)の両者を考える必要があると考えられる。

参考文献
Furuichi K, Ishikawa A, Uwabe C, et al. Variations of the circle of Willis at the end of the human embryonic period. Anatomical Rec 2018, 301, 1312-9.

 

第125回日本解剖学会で発表しました

第125回日本解剖学会で発表しました(3/25-3/27, 山口)

高桑徹也、寺島芽衣、石川葵、山田重人: ヒト胚子期終期における大脳層構造の三次元的解析

藤井瀬菜、村中 太河、松林 潤、米山明男、兵藤一行、山田重人、高桑徹也:ヒト胚子期における気管支形成の定量的解析 

山口豊、村瀬亜美、児玉竜汰、舩冨卓哉、向川康博、高桑徹也、山田重人:ヒト器官形成期における下肢筋骨格系の形態形成過程の三次元可視化 

コロナウイルス感染症のため、学会は抄録集による誌上開催での発表となりました。

藤井さんの博士論文がJ Anatomy に受諾

藤井さんの博士論文がJ Anatomy に受諾されました。

胚子期の気管支の形成過程を立体的な詳細に観察しました。

The bronchial tree of the human embryo: an analysis of variations in the bronchial segments
Fujii S, Muranaka T, Matsubayash J, Yamada S, Yoneyama A, Takakuwa T. The bronchial tree of the human embryo: an analysis of variations in the bronchial segments. J Anatomy 2020 in press

2019年度卒業生

2019.0617 4回生歓迎会

卒業おめでとうございます。

博士3年

金橋 徹 (退学し論文博士取得)

藤井瀬菜 (単位取得退学)

 

修士2年

北沢 遥

 

学部4回生

田中 彩日
掛谷 真樹(進学)
鳥居 也紗
中野 詩織

大賀さんの卒業論文がCongenit Anomに掲載

大賀さんの卒業研究がCongenital Anomaliesに掲載されました。胚子期後期(CS21前後)にみられる後頚部浮腫について、リンパ管の形成との関連性を論じました。

 *同号の表紙にも採用されました。

Ohga A, Sakamoto R, Yamada S, Takakuwa T, Vesicular swelling in the cervical region with lymph sac formation in human embryos. Congenit Anom, 2019, 2019, 60, 62-67

2018年度;修士論文概要

*修士論文発表会は2/7(金) 11:30から杉浦ホールで行われました。

ヒト胚子期における腎小体形成と集合管系形成の関連性

北沢 遥

 

【背景】腎小体形成と集合管系(Urinary Collecting Tree; UCT)の形成は相互作用を及ぼしながら起きる。UCTの分岐形成と腎小体の形成との関連についてはまだ詳細な検討はなされていない。

【対象と方法】京都大学大学院医学研究科附属先天異常標本解析センター所有の正常ヒト胚子標本の連続組織切片36個体(Carnegie Stage19~23)をデジタル化し、UCTを三次元再構築した。腎小体を組織切片上で5つの分化段階(Phase.1~5、以下Ph.と示す)に分類した。腎小体の出現とUCTの枝数の関係、2)腎小体の分化段階と腎臓内の立体的分布、3)各CSにおけるUCTの分岐形成、4)腎小体が結合するUCTの枝と結合による分岐次数への影響、5)各分化段階の腎小体と腎小体が結合する枝との関係について定性的・定量的検討を行った。

【結果】1)分化段階ごとの腎小体の出現傾向を理解するための検討を行った。CSの進行に従い総腎小体数と分化が進んだ腎小体の割合が増えた。総腎小体数とUCTの枝総数は強い正の相関がみられた。

2)分化段階ごとの腎小体の立体的分布の変化を知るための検討を行った。CS19~23でPh.1, 2は腎臓の表層部に多く分布し、Ph.3はPh.1よりも腎臓の内側に、分化が進んだPh.4、5はさらに腎臓内部に集中する傾向があった。腎小体の分布を示す2点の定量的検討を行った。①腎小体(RC)から腎小体とUCTの結合点(AP)の距離(RC-AP)は分化段階の進行とともに有意に長くなった。②結合点はEnd Point(EP)近くに存在し、EP近くで形成された腎小体は分化段階の進行に従い有意に腎臓深部に分布した。

3)UCTの分岐を定量化し、UCTの分岐様式と二叉分岐を繰り返すIterative Bifid Branchingを比較するための検討を行った。UCTの分岐はCS19~23までそれぞれ2分岐目、4分岐目、5分岐目、5分岐目、6分岐目までIterative Bifid Branchingとほぼ同じ増加を示した。それ以降の分岐次数では増加が緩やかになった。

4)腎小体がどの分岐次数のUCTの枝への結合傾向があるかを知るため、EB総数と、非EB総数の2群を比較すると、全てのCSで2群には統計学的に有意な差がなかった。一方CSごとでPh.3~5の腎小体は有意にEBに結合した。UCTへの腎小体の結合がUCTの成長に与える影響の定量的解析を行うために、腎小体が結合しているEB(EB-AP(+))と結合していないEB(EB-AP(-))を比較した。CS22では12例中10例、CS23では10例中8例でEB-AP(+)よりもEB-AP(-)の方が平均分岐次数は有意に大きかった。UCTの分岐の停止に腎小体の結合が影響しているかどうかを確認するために、EB-AP(+)とその対側の枝の分岐次数の偏りを比較すると、対側の枝のほうがEB-AP(+)よりも分岐が進行していることがわかった。

5)UCTの二叉分岐の分岐様式を明らかにするためにCS21~23について以下の解析を行った。CS23のPh.3とPh.5の2群のみ腎小体が結合する枝(BR-AP(+))の長さが有意に増加した。UCTの第一分岐が起こる分岐点を基準点(R)とし、CS22 のPh.3とPh.5、CS23のPh.3とPh.4、Ph.3とPh.5の2群でそれぞれ結合点が有意に枝の基部に接近した。UCTの第一分岐が起こる分岐点を基準点(R)とするとBR-AP(+)のR側の枝の長さには有意な差が見られなかった。

【考察】腎小体は分化段階の進行に従い腎臓深部に分布することが明らかになった。また、腎小体はUCTのEnd Branchに有意に結合し、腎小体の結合によりUCTの分岐停止に影響を与えていることが示唆される。

 

医薬系研究交流サロンで発表

医薬系研究交流サロン(1/28-31)で発表で発表しました。メディカルイノベーション卓越大学院プログラムの立ち上げに際して、医薬系の研究室間の交流をはかる目的で行われました。

01 発生・細胞生物学・システム生物学

金橋徹:ヒト胎児期初期における骨盤形成の解析

藤井瀬菜:ヒト胚子期における気管支形成過程の三次元的解析

北沢 遥:ヒト胚子期における腎小体形成と集合管系形成の関連性

山崎優:ヒト胚子期・胎児期初期における気管・軟骨の3次元的解析

野原 葵:ヒト胚子期末における二次口蓋形成と口腔領域の解析

寺島 芽衣:ヒト胚子期終期における大脳層構造の三次元的解析

Before we are born…

ヒトの発生は、生まれる前の記憶にない世界の物語です。

それは「われわれは、なにもので、どうやってできるのか」という根源的な問いかけです。

私たちは、その物語をより深く読み解くために、知的な探求の旅を続けています。

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