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St. 10のヒト胚子 (Didusch 1929)

受精後約3週、絨毛膜を開いて現れた胚子はわずか3.1mm、頭尾、体節を持ち心臓も既に拍動している。この時期の、自然の直立した形を保った胚子は世界的にもまれで、耽美的ですらある.当時の論文の図の多くは精巧な版画によるものが多い。この発生段階10のヒト胚子はillustrator Diduschの傑作のひとつ(銅版画)である[Stage 10 human embryo; Contrib Embryol 20; 81, 1929]

胎児超音波検査 (産婦人科領域のエコー) について

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超音波検査は生体への侵襲の低さが最大の利点であり,母児に対して行う「胎児超音波検査(産科エコー)」は、画像診断法として 広く普及している検査法です。妊娠中に行う胎児超音波検査の目的は,胎児の発育・形 態・機能,さらに胎盤・羊水・臍帯を評価することにより,胎児自身の状態および胎児が 置かれている環境を把握することにあります。超音波診断装置の性能は年々向上し、最近では以前とは比べ物にならないほど胎児の詳細な情報がわかるようになってきました。

一方、胎児の病気の有無を調べる目的でなくても、超音波検査を行うと、偶然、胎児の重大な病気が見つかってしまうこともあるので、注意が必要です。偶然異常が見つかった場合、妊婦や家族に、検査結果をどう解釈すべきかや、どのような対応が選択できるのかなどを十分に伝える必要があるからです。

超音波検査は高度な専門技術、知識が必要とされ、専門の資格を有する「超音波検査士」が行うことが多くなっています。「超音波検査士」は超音波検査に習熟した医療従事者が一定の条件を満たした場合に得られる日本超音波医学会の認定資格です。胎児超音波検査を含む産婦人科領域は、主要な超音波検査領域の一つです。

私達の研究室では、胎児超音波検査のトレーニングを受けつつ、胚子、胎児研究を進められるよう体制を整えています。

“咽頭胚期” (CS12) の類似性とその意義

ヘッケルの”有名”な発生と進化の教科書の図より
この図は”でっちあげ”の図とも言われている

脊椎動物は、発生の中途で極めて似た形態をとる時期があります。この時期から僅かに発生が進むだけで、それぞれの胚は外観をかえ、その成人の姿を容易に推察できるようになります。ヘッケルが「ある動物の発生の過程は、その動物の進化の過程を繰り返す形で行われる」、いわゆる反復仮説を唱えたのもこういった観察に基づくものでした。ヘッケルの反復説が19世紀当時、大きな注目・支持を集めた理由は、個体発生と系統発生の間にあった多くの観察事例とその傾向を、非常にシンプルに説明するようにみえたからでしょう。

この類似の形態はいわゆる“咽頭胚期”と言われる時期に相当します。頭部、尾部があり、その間が分節化した構造をもつこと、この頭尾軸に沿って、神経管、消化管があること、心臓、鰓孔があることなど…この形態は、多様な脊椎動物の共通項を抜き出したものといえるかもしれません。この類似性の高い段階をPhylotypic stageといいます。

 

CS12ヒト胚子(消化管を強調)

どうして、こんなに似ているのでしょうか。それは、脊椎動物がこの時期に体の構成”body plan”の概要を決定するからで、進化的に変更が効きにくかったからだと言われています。最近の遺伝子の発現パターンをみた研究では、body planに関連した重要な遺伝子が、この時期多く発現し、その発現パターンは種間で驚くほど類似していることが示されています。このように動物が個体発生を行う際、その発生中期に進化的な変更を最も加えにくい時期が存在するという考えを発生砂時計モデルといいます。

ところで、この咽頭胚期ですが、ヒトではCS12に相当すると考えられられます。ヒトのこの時期より若い時期の胚についての研究は、進んでいるとは言えません。受精28日未満の時期であり、妊娠そのものが自覚できていない時期であること、3mm程度と非常に小さいこと、個体の形状が保持しにくいことなどの理由で、解析個体が得にくく、解析も困難だったからです。私たちは、組織連続切片をデジタル化し、最新のコンピュータ、ソフトウエアを使用して、この時期の胚子の研究にも取り組んでいます(22 Ueno et al)。

22. Ueno S, Yamada S, Uwabe C, Männer J, Shiraki N, Takakuwa T, The digestive tract and derived primordia differentiate by following a precise timeline in human embryos between Carnegie stages 11 and 13, Anatomical Rec 2016,  299, 439-449, DOI: 10.1002/ar.23314s,  (概要)

胃の形態の個体差について

子供は大人の相似形であるーというと、多くの人は反論するでしょう。少なくとも医療に従事する人でそんな乱暴な考えをもつ人はいるまい。では、ヒトの胚子の胃はどうでしょうか。最近の発生学の教科書で胃の発生の項をみますと、その絵の多くは、胃薬のコマーシャルに書かれるような絵で、本によっては「大人と相似形である」と堂々と書かれたものもあります。多分最近の教科書で勉強した医学生はヒトの胃は大人と相似形であると信じて疑わないのではないでしょうか。

デジタル化の恩恵で、以前だったら探しだすのを諦めるような古い文献も用意に入手できるようになりました。文献を遡り、ちょうど100年前にLewisという人が書いた論文に胃の形態に関するものがあります。(Am J anatomy 1912)

この論文は数例の胃の立体像の観察を記したもので、現在の教科書の胃の形態とは大きく異なります。はたして、研究材料として使用しているMRI dataをもとにわれわれがヒト胚子期の胃の形態を3次元化したところ、随分変わった形の胃が出来上がりました(8. Kaigai et al, 2014)。それはまさにLewisの絵の特徴と一致していました。そして、同じ時期のものでも個体による差があるということ、ヒト胚子の胃は十人十色であるということが新たにわかりました。

生化学や分子生物学等の進歩は実験発生学の発展をもたらしました。一方で記述中心の古典的な発生学、とくにヒトを材料とした発生学は1960年代を境にあまり行われなくなりました。私たちが研究を進める上で参考にする論文は、Lewisの胃の論文のような古典的なものがしばしばあります。実に忠実に描出された形態模写をみると、私たちの観察結果についての支持がえられた安堵感とともに、いにしえの研究者と時空を超えた交流を通して、その熱情に触れ、学術的な論文でありながら心温まるものがあります。

8. Kaigai N, Nako A, Yamada S, Uwabe C, Kose K, Takakuwa T, Morphogenesis and three-dimensional movement of the stomach during the human embryonic period, Anat Rec (Hoboken). 2014 May;297(5):791-797. doi: 10.1002/ar.22833 ,  2014 May;297(5):C1. doi: 10.1002/ar.22774. (概要), [OpenAccess]

 

Zieglerモデル(胚子立体モデルの歴史)

19世紀末から20世紀初頭、ヒトの発生が記述されるようになると、複雑な変化を理解するため、また得られた情報を広める手段として立体モデルは自然の成り行きとして登場して来ました。その原型は発生学者によって作られましたが、より専門技術を持つ”modeler”に立体モデルの作成は任されるようになります。多くのmodellerが活躍しましたが、その中でZiegler親子が作成したモデル群は、科学的な根拠に裏付けられた一方、芸術的でもありかつ堅牢なもので多くの支持を得ました。Zieglerのモデルの多くはHisの観察データをもとに作成されており、モデルの説明には、”nach His”と書かれています。1893年シカゴで行われた博覧会に出展されたモデル群は、まさに人類の誕生、進化を可視的に体現したものとして賞賛を受けました。

当時2次元の情報を3次元にかつ拡大する技術は容易ではありませんでした。Ziegler はそれをFree handで職人技として行いました。それは隅々までの解剖学的な理解と芸術的な精巧さが必要でした。彼はノギスで測定しヘラやスプーンを用いてひとつひとつ微調整を繰り返し、作品を作り上げて行ったのです。小さな平面上の情報を立体可視化したそのインパクトは相当なものだったと思われます。Zieglerはその息子とともに工房を南ドイツFreiburgに設立しました。その小さな兄弟会社は、半世紀の間の活動中に、多数の有名な模型を世に送りました。

モデルの作製法は技術革新がありました。ミクロトームを用いた連続組織切片を元に1断面づつの平板を作成して積み上げて行く方法(stacked plate method)が、Born G(1851-2000)らによって行われるようになると、作製法は平易で、早く安く客観的になり、モデル作成の間では標準的な方法になりました。しかし、Zieglerのfree hand法を信奉する発生学者も多くみられました。科学の進歩とともに発生学の分野も、事実の記述中心の研究から実験を主体とするものに変貌しました。それに伴いZieglerのモデルの需要は減少し、やがてひっそりとその歴史をとじました。しかし、輩出された多くのモデルは、ヒト発生学の体現としてヨーロッパやアメリカの大学で使われ続けました。それは、ヒトとは何か、どうやってつくられるのかーといった人間誰もが一度は抱く崇高な問いに対する解のひとつと言えなくもありません。

Blechschmidt Collection

ドイツのGöttingen大学内にあります。同大学は1737年に創設され270年近い歴史があり13学部を有する総合大学です。45名のノーベル賞受賞者を輩出することでも知られます。

Blechschmidt Collectionは医学部解剖学教室が現在保管しています。高品質の組織切片と64体の精巧な大型模型が特長で、これらは受精後8週間のほぼすべての期間の胚子をカバーしています。64体の胚子はガラスのケースに入れられ全方位から観察可能で、一般公開もされています。これらは外表に加えていくつかの器官系(循環器、呼吸器、消化器、中枢神経、骨格系など)を精確に復元しています。大きさは75cm程の大きさがあります。

2012年9月、私たちは同コレクションを訪れました。建物の地下一階にガラスケースに入れられた胚子模型が整然と並べられ、不思議な雰囲気のする空間でした。

2012.9.24撮影

2015年から、Göttingen大学との共同研究で貴重な胚子組織標本や、3Dモデルのデジタル化に取り組んでいます。

・ゲッティンゲン大学ヒト胚子コレクションの組織学的解析およびデジタルアトラス作成;基盤(B)(海外)

 

■ The Human Embryology Collection (‘Blechschmidt Collection’) at the Centre of Anatomy

University Medical Centre Göttingen(外部リンク)

3DスキャンしたCS12胚子モデルCS12 組織像

2014.9に訪問した時のデータ(CS12 胚子組織標本、3Dモデル)

22. Ueno S, Yamada S, Uwabe C, Männer J, Shiraki N, Takakuwa T, The digestive tract and derived primordia differentiate by following a precise timeline in human embryos between Carnegie stages 11 and 13, Anatomical Rec 2016,  299, 439-449, DOI: 10.1002/ar.23314s,  (概要)

ヒト胚子3大コレクション

ヒトの胚子コレクションは世界を探しても限られています。カーネギー京都コレクションBlechshmidtはその数と品質から3大コレクションと言われます。それぞれ古い歴史を持ち、それぞれ特徴を持っています。

3大コレクション

 

 

Embryo No.836の光と影

はじめに

カーネギー研究所に保存されているEmbryo No.836は、受精後28-32日のStage13という妊娠の最も初期の段階の胚子です。わずか4mm程度の小さい、しかし現在に伝わる最も有名な胚子のひとつです。誕生してほぼ100年間、No.836はヒト胚子学の中心的存在でした。No.836は研究材料として切り刻まれ、そこからイラスト、写真、モデルが作成され、多くの雑誌に登場し、写真集、21世紀に入ると3D,4D化された映画にも登場しています。こんな生命の象徴としてスター街道を歩みつづけたNo836の物語です。

胚子標本の生い立ち

この胚子の生い立ちは、多くを知られている訳ではありません。バージニア西部の田舎に生まれ育った、結婚4年目妊娠歴ない25歳女性がいました。1914年の新年初頭、腹部のしこり、出血を主訴にBaltimoreにある John Hopkins clinicsを受診した彼女は、担当医Dr. Ruselに子宮筋腫の診断で子宮全摘を告げられます。そして2月の月曜の朝、Marylandの婦人科病院で彼女の子宮は取り出されました。それは猛吹雪がちょうどBaltimoreの街を通り抜けて行くまさにそのときであったといいます。その後の彼女についての記録はありません。手術で助かったかどうか。不妊になったその後、彼女がどのような人生を送ったのか、さらに取り出した子宮から小さな美しい娘(1)が宿っていたことを彼女が知ったかどうかも、もはや知ることはできません。

彼女の子宮は摘出後その場であけられ妊娠が確認されるとただちにカーネギー研究所に運ばれて処理されました。病院と研究所でそういう取り決めを以前からしていたからです。1950年代まで妊娠女性の子宮を摘出することは繰り返し行われていました。当時妊娠テストはなく、外科医は決して妊娠を終わらせる意図はなく、摘出した子宮から偶然妊娠が分かるという具合でした。そして、発生学者はその偶然に依存していました。つまり、外科手術は胚子を集める貴重な手段でもあり、また、新鮮で完全な標本は病院から得られた標本であるというのは、間違うことのない事実でした。カーネギー研究所に保管されるStage13の胚子のうち状態のよい”excellent”に分類される個体は26例中9例にすぎず、そのうち7例は妊娠女性の外科手術によるもので、その内訳は子宮摘出5例,子宮切除1例、卵管妊娠1例であったといいます。予期せぬ外科手術による中絶という悲劇から、ヒトの胚子標本は誕生していた訳ですが、当時の状況について付け加えると、摘出され死に絶えたヒト胚子のその後の利用については、当時、倫理的な問題を取り沙汰されることはありませんでした。1900年代初頭、胚子学者以外にとって、それは価値のないものだったのです。こうして多くの名もない胚子が、社会の陰で研究材料として蓄積されて行ったのです。このようにしてカーネギー研究所には、1900年初頭から40年代半ばまでの間に約9,000体の標本が集められたと言います。これがカーネギーコレクションです

胚子のモデル化

この胚子をカーネギー研究所最初に受け取り解析を行ったのはDr. Herbert McLean Evans(2)でした。Evansはこんなすてきな子をありがとうと、担当医Dr. Ruselに手紙を送ったと言います。研究室に運び込まれたNo.836は、変性しないように固定され写真撮影をされました。研究者の興味は、ヒト胚子の精確な外表、内部構造の記載にありました。そのため、No836は、全身は15ミクロの厚さに正確に切られ247枚の標本に分解されました。続いて、標本のスケッチ、立体像の再構成、イラストの作製に使用されました。立体モデルの作製は技術者Osborne O Heard が担当し、No.836から少なくとも心臓4、血管系1、脳1、外形1の7体が作成されました。彼のモデル作成能力は抜群で、完成したモデルからは多くの図表、イラストが作成されました。イラスト画家としてはDidusch JFが有名で何10もの学術書にNo.836のイラストは採用されました。このようにNo.836は、その美しさ、完璧さから人気を集め、”Kate Moss” of Embryologyとも言われているそうです。

No.836がこのように貴重な標本であったことから、こんなエピソードも残されています。No.836を精力的に解析していたEvansは、1915年カルフォニア大学に教授として栄転するこのになるのですが、研究所長のMallはNo.836を持ち出すことを許可しませんでした。EvansはいずれMallの後継者になるであろうと言われていたほど、その才能を認められており、また、2名は親密でいたのですが、No.836をめぐる三角関係で溝ができ、以後それが埋まることはありませんでした。

新しい可視化スタイル

Heardの模型はお世辞にも美しくはありませんが、美しい必要もありませんでした。胚子学者の興味は上述したように外観、内部構造の正確性が最優先であったからです。一方、60年台になると胚子の可視化には学術的要素だけでなく、教育や娯楽の要素が加わってきました。Lennart Nilssonが1965年雑誌Lifeに掲載した胎児写真は斬新で人々の注目を集めました。バックライトで照らし、暖みのある色、赤ちゃんらしい顔、手足、親指をしゃぶるようなしぐさ等です。また、最近ではTsiaras Aの出版した”Conception to Birth”では、コンピューターグラフィックス等を駆使し、色彩鮮やかで、劇的な可視化を実現しています。

このように時代が代わり表現形が変わっても元をたどるとカーネギー研究所で集められたNo.836を含む胚子標本を用いていることが分かります。Tsiaras Aはこの出版物で「カーネギーコレクションに敬意を表し捧げる」旨表紙裏に書いています。しかしながら、この本のどこを見ても、これらの画像が死んだ胚子標本から創られたものとは思わないでしょう。この本では、胚子は生命の象徴なのですから。こうした書籍は、胚子標本を用いて科学的に正しいものを提供してはいますが、その明るすぎるメッセージ性のために、科学的な負の面、たとえば多くの受精卵は子宮に定着できない、自然流産の多さなどを隠してしまっています。

胚子を動かす

90年代になると胚子標本はコンピューターに取り込まれ高解像度のデジタル画像となります。さらに、その胚子画像に動きが与えられ、生命を吹き込まれました。動画の作成は、グラフィックスの進歩により技術的に可能になったこと、理解しやすい学生用教材の必要性、胚子を扱った娯楽的企画に対する需要、さらにこの分野に多額の研究費が投入されたことが原因で進歩を遂げました。No.836が3次元の世界を飛び回る胚子動画プロジェクトに NIHの予算 300万ドルが投じられました。 virtual embryo, visible embryo– といったプロジェクトでもNo.836はモデルの主役をつとめています。No.836は現在世界で最もよく知られているヒト胚子と言って過言ではありません。No.836はon lineで様々な方向、速さで動く姿を見ることができ、247全断面の組織像も見られます。

No.836に限ったことではなく、すべての集められたヒト胚子には、それぞれ語り継がれるべき物語があります。かつては女性の体内に生を受けたものが、道をそれて、身の毛のよだつような終焉を迎え、小さな肉の切れ端に終わるかと思いきや、研究室へ連れていかれ、科学的に有用な標本となり、それは芸術家の心を捉えるようになりました。3D,4D動画の材料となり、今や、研究者や美術館の資金源にもなっています。

No.836は、単なる死んだ研究標本から、”セレブ”な姿を利用した資金源へ変貌しました。100年の間に胚子をとりまく環境は変わったのです。No.836は、カメラの前で宙返りをしたり、電脳空間を旅したり、テレビ出演のリハーサルをしたりと、死んだ胚子でも長く実りある生活を送れることを示しています。No836はまさに生命の象徴、そう美しく感動的で、不思議に満ちた、すばらしい生の誕生の象徴。我々は、しかし、そういったまばゆいばかりの光の中に覆い隠された、死んだ胚子たちの陰のメッセージにも気づかなくてはならないと思います。

参考文献

Morgan LM: A Social Biography of Carnegie embryo No.836, the anatomical record, 2004の内容を一部改変し記載

注釈

1:この胚子は、Dr. Gasser Rにより核内にBarr bodyがあることがわかり女であると確定されている

2:Herbert McLean Evans1882–1971はカルフォニア大学で成長ホルモンの単離Vitamin Eの発見、生成、構造式の決定など数々の業績を残した。